Zakon 916 o delu z zdravili. Zakonodajni okvir Ruske federacije

ni začel veljati Izdaja od 14.06.2013

Naslovni dokument	NAROČILO Ministrstva za industrijo in trgovino Ruske federacije z dne 14. junija 2013 N 916 "O ODOBRITVI PRAVIL ORGANIZACIJE PROIZVODNJE IN NADZORA KAKOVOSTI ZDRAVIL"
Vrsta dokumenta	pravila za naročilo
Telo gostitelja	minpromtorg rf
številka dokumenta	916
Datum sprejetja	01.01.1970
Datum revizije	14.06.2013
Matična številka Ministrstva za pravosodje	29938
Datum registracije na Ministrstvu za pravosodje	10.09.2013
Stanje	ni začel veljati
Objava	V času vključitve v bazo dokument ni bil objavljen
Navigator	Opombe

NAROČILO Ministrstva za industrijo in trgovino Ruske federacije z dne 14. junija 2013 N 916 "O ODOBRITVI PRAVIL ORGANIZACIJE PROIZVODNJE IN NADZORA KAKOVOSTI ZDRAVIL"

Dodatek 1. PROIZVODNJA STERILNIH ZDRAVIL

I. NAČELO

1. Za proizvodnjo sterilnih zdravil se nalagajo posebne zahteve, da se čim bolj zmanjša nevarnost onesnaženja z mikroorganizmi, delci in pirogeni. Te določbe so odvisne od usposobljenosti proizvodnega osebja, njihovega usposabljanja in odnosa do dela. Za zagotovitev kakovosti pri proizvodnji sterilnih pripravkov je treba upoštevati skrbno razvite in potrjene proizvodne metode in postopke. Končna faza proizvodnje ali nadzora končnih izdelkov ni edino sredstvo za zagotavljanje sterilnosti ali drugih kazalcev kakovosti izdelkov.

2. Podrobne metode določanja čistosti zraka, površin in drugih predmetov spremljanja z mikroorganizmi in delci se določijo z regulativnimi predpisi pravni akti Ruska federacija.

II. SPLOŠNI POGOJI

3. (1) Sterilni izdelki morajo biti proizvedeni na čistih območjih, do katerih mora osebje in (ali) oprema, surovine in embalažni material dostopati prek zračnih zapornic. V čistih prostorih (conah) je treba vzdrževati raven čistosti, ki ustreza ustrezni stopnji čistosti, dovajati mora zrak, ki je prešel skozi filtre ustrezne učinkovitosti.

4. (2) Različne postopke za pripravo sestavnih delov, pripravo izdelkov in polnjenje je treba izvajati v ločenih conah (prostorih) znotraj čiste cone (prostora). Tehnološke operacije so razdeljene na dve kategoriji: prvo, ko so proizvodi podvrženi končni sterilizaciji (v primarni embalaži), in drugo, ko se operacije v več ali vseh fazah izvajajo v aseptičnih pogojih.

5. (3) Čista območja (prostori) za proizvodnjo sterilnih izdelkov se razvrstijo v skladu z zahtevanimi značilnostmi proizvodnega okolja. Vsaka proizvodna operacija zahteva določeno stopnjo čistosti proizvodnega okolja v obratovalnem stanju, da se zmanjša tveganje onesnaženja z delci ali mikroorganizmi izdelka ali predelanih surovin.

6. Da bi zagotovili skladnost z zahtevami v "obratovanem" stanju, je treba čiste prostore (prostore) oblikovati tako, da se v "opremljenem" stanju zagotovi natančno določena stopnja čistosti zraka.

7. "Opremljeno" stanje - stanje, v katerem je zgrajena in deluje čista soba, tehnološka oprema je v celoti opremljena, vendar ni osebja.

8. "obratovano" stanje je stanje, v katerem čistilnica in tehnološka oprema delujeta v zahtevanem načinu z določenim številom delovnega osebja.

9. Za vsako čisto sobo ali sklop čistilnih prostorov je treba določiti zahteve glede pogojev „opremljenosti“ in „obratovanja“.

10. Čiste površine (prostore) za izdelavo sterilnih zdravil delimo v štiri razrede:

Razred A je lokalno območje za operacije, ki predstavljajo veliko tveganje za kakovost izdelkov, zlasti polnjenje, zapiranje, območja, kjer so ampule in steklenice odprte, deli opreme pa so priključeni v aseptičnih pogojih. Takšne pogoje praviloma zagotavlja laminarni pretok zraka na delovnem mestu. Laminarski sistemi pretoka zraka morajo zagotavljati enakomerno hitrost zraka v območju od 0,36 do 0,54 m / s (standardna vrednost) na delovni površini, ki se nahaja na odprtem čistem območju. Ohranjanje laminarnosti mora biti dokazano in potrjeno. V zaprtih izolatorjih in škatlah za rokavice je dovoljeno uporabljati enosmerni pretok zraka pri nižjih hitrostih;

Razred B - cona, ki neposredno obdaja območje razreda A, namenjena za aseptično pripravo in polnjenje;

razredi C in D sta čisti območji za manj kritične stopnje sterilne proizvodnje.

III. KLASIFIKACIJA ČISTIH SOB IN ČISTIH OBMOČIJ

11. (4) Čistilnice in čiste površine so razvrščene<*>. Potrdilo o razredu čistosti mora biti med postopkom jasno ločeno od spremljanja proizvodnega okolja. Najvišja dovoljena koncentracija aerosolnih delcev za vsak razred je navedena v tabeli N 1.

Tabela N 1

Cona	Največje dovoljeno število delcev na 1 kocko. m zraka z velikostjo delcev, ki je enaka ali večja
	V obratovalnem stanju
	5,0 µm	0,5 μm	5,0 µm
A	3 520	20	3 520	20
B	3 520	29	352 000	2 900
C	352 000	2 900	3 520 000	29 000
D	3 520 000	29 000	Ni urejeno	Ni urejeno

12. (5) Za razvrščanje na območjih razreda A mora biti najmanjši vzorčeni zrak za vsako mesto vzorčenja najmanj 1 m3. Razred A glede na omejitev števila delcev v zraku z velikostjo 5,0 mikronov ustreza ISO 4.8.

Razred B (če je opremljen) glede na število delcev aerosola ustreza ISO 5 glede na število delcev obeh določenih velikosti.

Razred C (v opremljenih in obratovalnih stanjih) po številu delcev aerosola ustreza razredom ISO 7 oziroma ISO 8.

Razred D (če je opremljen) po številu delcev aerosola ustreza ISO razredu 8.

Za potrditev razreda čistosti uporabimo metodo<*>pri čemer sta urejena tako najmanjše število točk za vzorčenje kot volumen vzorca, pri čemer se upoštevajo meje tega razreda za število delcev največje od navedenih velikosti, pa tudi metoda za ocenjevanje pridobljenih podatkov.

<*> Za referenco: GOST R ISO 14644-1 (EN ISO 14644-1).

13. (6) Za potrditev razreda je treba za vzorčenje uporabiti prenosne števce delcev s kratkimi cevkami zaradi relativno visoke stopnje nanosa delcev 5,0 mikronov v oddaljenih sistemih za vzorčenje z dolgimi cevmi. Za enosmerne sisteme pretoka zraka je treba uporabiti izokinetične šobe za vzorčenje.

14. (7) Dovoljeno je potrditi razred v obratovalnem stanju med obratovanjem ali pri simuliranju delovnih operacij ali pri polnjenju s hranilnimi nosilci, kot to zahteva modeliranje situacije, v kateri so najvišji dovoljeni procesni parametri simulirani pod najbolj škodljivimi dejavniki in pogoji (v nadaljevanju - v najslabšem primeru)<*>.

<*> Za referenco: Navodila za izvajanje preskusov za potrditev konstantne skladnosti z določenim razredom čistosti so navedena v GOST R ISO 14644-2 (EN ISO 14644-2).

IV. SPREMLJANJE ČISTIH SOB IN ČISTIH OBMOČIJ

15. (8) Med njihovim delovanjem je treba stalno spremljati čiste prostore in čiste prostore. Vzorčna mesta za trenutno spremljanje so izbrana na podlagi analize tveganj in rezultatov, dobljenih pri razvrščanju čistilnih prostorov in (ali) čistih površin.

16. (9) Za območja razreda A je treba ves čas kritičnega postopka izvajati stalno spremljanje delcev, vključno s sestavljanjem opreme. Z ustrezno utemeljitvijo so izjeme postopki, ki uporabljajo onesnaževala, ki lahko poškodujejo števec delcev ali predstavljajo nevarnost, zlasti živi organizmi ali radiološka nevarnost. V takšnih primerih je treba nadzorovati med običajnimi postopki postavitve opreme, dokler ne nastane tveganje. Prav tako je treba med simulacijo operacij izvesti spremljanje. V conah razreda A je treba spremljanje izvajati s tako pogostostjo in s takšno količino odvzetih vzorcev, da je mogoče zabeležiti vse posege, naključne dogodke in kakršne koli poškodbe sistema, v primeru prekoračitve opozorilne meje pa sprožiti alarm. Neposredno na mestu polnjenja ni vedno mogoče prikazati nizkih ravni 5,0 mikronov v procesu polnjenja zaradi tvorbe delcev ali kapljic iz samega izdelka.

17. (10) Priporočljivo je, da se za območja razreda B uporablja isti sistem, čeprav so stopnje vzorčenja lahko nižje. Pomen sistema spremljanja delcev je treba določiti z učinkovitostjo ločevanja med sosednjima razredoma con A in B. V conah razreda B je treba spremljanje izvajati s tako pogostostjo in ustreznim volumnom odvzetih vzorcev, da se lahko zabeležijo spremembe stopnje onesnaženosti in kakršno koli poslabšanje delovanja sistema in v primeru Če presežete stopnjo alarma, bi lahko sprejeli nujne ukrepe.

18. (11) Sistemi za spremljanje delcev aerosola so lahko sestavljeni iz neodvisnih števcev delcev, sistema zaporedno lociranih vzorčnih mest, povezanih s cevovodom na en števec delcev, ali združujejo ta dva pristopa. Pri izbiri krmilnih sistemov je treba upoštevati zahteve glede velikosti delcev. Pri uporabi sistemov za daljinsko vzorčenje je treba upoštevati dolžino cevi in \u200b\u200bupogibne polmere cevi ob upoštevanju možnosti usedanja delcev v ceveh. Pri izbiri sistema za spremljanje je treba upoštevati tudi vsa tveganja, ki izhajajo iz materialov, uporabljenih v tehnološkem postopku, na primer prisotnosti živih mikroorganizmov ali radioaktivnih zdravil.

19. (12) Pri uporabi avtomatiziranega sistema spremljanja je količina vzorcev praviloma odvisna od hitrosti vzorčenja uporabljenega sistema. Količina vzorcev v trenutnem spremljanju se lahko razlikuje od obsega vzorcev med kvalifikacijami čistilnic in čistih površin.

20. (13) V conah razreda A in B je nadziranje koncentracije delcev 5,0 μm še posebej pomembno, saj je pomembno diagnostično orodje za zgodnje odkrivanje neskladnosti. Včasih so lahko kazalniki števila delcev z velikostjo 5,0 mikronov zmotni zaradi elektronskega hrupa, zunanje svetlobe, naključne kombinacije okoliščin in drugih dejavnikov. Če pa števec zaporedno in sistematično registrira majhno število delcev, to kaže na možnost kontaminacije, ki zahteva preiskavo. Takšni primeri lahko vnaprej kažejo na okvaro prezračevalnega in klimatskega sistema, polnjenje inštalacije ali nakazujejo kršitev pravil med zagonom opreme ali njenim delovanjem.

21. (14) Dovoljeno količino delcev za opremljeno stanje, navedeno v tabeli, je treba doseči po kratkem času čiščenja od 15 do 20 minut (standardna vrednost), če po končanem delu ni osebja.

22. (15) Spremljanje območij razredov C in D v obratovalnem stanju mora biti v skladu z načeli upravljanja s kakovostnimi tveganji. Zahteve za stopnjo tesnobe in stopnjo ukrepanja bodo odvisne od narave opravljenih postopkov, vsekakor pa je treba doseči priporočeno vrednost „čiščenja“.

23. (16) Drugi kazalniki, na primer temperatura in relativna vlaga, so odvisni od izdelka in narave opravljenih postopkov. Ti parametri ne bi smeli vplivati \u200b\u200bna uveljavljene standarde čistosti.

24. (17) Primeri postopkov, ki jih je treba izvajati na območjih z različno stopnjo čistosti, so navedeni v preglednici N 2 in v odstavkih 35 do 42 tega dodatka.

Tabela N 2

25. (18) Pri izvajanju aseptičnih postopkov je potrebno nenehno izvajati mikrobiološko spremljanje z uporabo usedlin in aspiracijskih metod za vzorčenje zraka, vzorčenje s površin s brisanjem in uporabo kontaktnih plošč. Metode vzorčenja, ki se uporabljajo v operativnem stanju, ne bi smele škodovati zaščiti območja. Rezultate spremljanja je treba upoštevati pri pregledu dokumentacije za serijo, da se izda dovoljenje za končne izdelke. Po izvedbi kritičnih operacij je potrebno nadzirati površine in osebje. Dodatno mikrobiološko spremljanje je treba izvajati tudi zunaj postopka, zlasti po potrditvi sistemov, čiščenju in dezinfekciji.

Tabela N 3

Razred	Priporočene meje mikrobne kontaminacije (a)
	Sedimentacija na skodelici s premerom 90 mm, CFU 4 ure (b)	Kontaktne plošče s premerom 55 mm, CFU / plošča	Odtise rokavice (5 prstov), \u200b\u200bCFU / rokavice
A	< 1	< 1	< 1	< 1
B	10	5	5	5
C	100	50	25	-
D	200	100	50	-
Opomba: (a) Podane so povprečne vrednosti (b) Posamezne tablice za usedanje so lahko izpostavljene manj kot 4 ure.

27. (20) Na podlagi rezultatov spremljanja delcev in mikroorganizmov je treba določiti ustrezne meje: stopnjo tesnobe in stopnjo delovanja. V operativnih postopkih je treba opisati korektivne ukrepe, če so te mejne vrednosti prekoračene.

V. IZOLATNA TEHNOLOGIJA

28. (21) Uporaba izolacijske tehnologije zmanjšuje človeško posredovanje na proizvodnih območjih, kar znatno zmanjša tveganje mikrobne kontaminacije proizvodov, proizvedenih pod aseptičnimi pogoji iz proizvodnega okolja. Obstaja veliko vrst izolatorjev in prenosnih naprav. Izolator in njegovi sestavni deli morajo biti zasnovani tako, da je zagotovljena zahtevana kakovost zraka v ustreznem območju. Izolatorji iz različnih materialov so bolj ali manj dovzetni za poškodbe izolacije in zmanjšanje tlaka. Naprave za prenos lahko variirajo od modelov z enim ali dvojnim vratom do popolnoma zaprtih sistemov, vključno s napravami za sterilizacijo.

29. (22) Prenos materiala iz izolatorja in iz njega je eden največjih možnih virov kontaminacije. Prostor znotraj izolatorja je običajno omejen za operacije, ki predstavljajo velika tveganja za kakovost izdelka. Hkrati se domneva, da v delovnem območju vseh takšnih naprav morda ni laminarnega pretoka zraka.

30. (23) Zahteve glede čistosti zraka v okolju izolatorja so odvisne od zasnove izolatorja in njegovega namena. Čistost tega medija mora biti nadzorovana, za aseptično proizvodnjo pa mora doseči vsaj razred D.

31. (24) Izolatorje se lahko naroči šele po opravljeni ustrezni validaciji. Pri validaciji morajo biti upoštevani vsi kritični dejavniki izolacijske tehnologije, zlasti kakovost zraka znotraj in zunaj izolatorja, vrstni red dezinfekcije izolatorja, postopki prenosa in celovitost izolatorja.

32. (25) Potrebno je neprekinjeno nadzorovati, ki vključuje pogosto preskušanje tesnosti izolatorja in sklopov rokavov.

VI. TEHNOLOGIJA "VKLJUČENJE - NAVODILO - TESNILO"

33. (26) Naprava "pihanje - polnjenje - tesnjenje" je naprava posebne zasnove, pri kateri se v enem samodejnem kompleksu med enim neprekinjenim tehnološkim ciklom paketi oblikujejo iz termoplastičnega granulata, ki se napolni z izdelkom in zapre. Naprava za pihanje in tesnjenje, ki se uporablja v proizvodnji aseptik in ima območje razreda A z učinkovitim pretokom zraka, je mogoče namestiti vsaj v coni razreda C, pod pogojem, da se oblačila, ki se uporabljajo v conah razreda A in (ali), uporabljajo B. Proizvodno okolje v opremljenem stanju mora biti v skladu z uveljavljenimi standardi za delce in mikroorganizme, v obratovalnem stanju pa samo za mikroorganizme. Naprava za odpiranje tesnil, ki se uporablja pri izdelavi izdelkov za končno sterilizacijo, mora biti nameščena vsaj v razredu D.

34. (27) Glede na značilnosti te tehnologije je treba posvetiti posebno pozornost:

načrtovanje in usposobljenost opreme;

validacija in obnovljivost postopkov čiščenja in sterilizacije na kraju samem;

Prostor čiste sobe, ki je proizvodno okolje za opremo, ki se nahaja tam;

usposabljanje operaterjev in njihova oblačila;

Ukrepi v kritičnem območju opreme, vključno s povezovanjem in montažo v aseptičnih pogojih pred polnjenjem.

VII. DOVOLJENI STERILIZACIJSKI IZDELKI

35. (28) Priprava primarnih sestavnih delov embalaže in drugih materialov ter proizvodnja večine vrst izdelkov bi se morala izvajati v proizvodnem okolju vsaj razreda D, da bi se zagotovila dovolj nizka stopnja tveganja onesnaženja z delci in mikroorganizmi, primernimi za filtracijo in sterilizacijo. Če mikrobna kontaminacija predstavlja velika ali posebna tveganja za izdelek (zlasti kadar je izdelek dober hranilni medij za rast mikroorganizmov ali pred njegovo sterilizacijo poteka daljše časovno obdobje ali se tehnološki postopek izvaja večinoma v odprtih posodah), je treba pripravo izvajati v proizvodnem okolju razreda C.

36. (29) Polnjenje izdelkov, ki so predmet dokončne sterilizacije, mora potekati v proizvodnem okolju najmanj razreda C.

37. (30) Če obstaja povečana nevarnost onesnaženja izdelka iz proizvodnega okolja, zlasti če so postopki polnjenja počasni ali ima embalaža široko grlo ali jih je treba pred tesnjenjem držati odprte več kot nekaj sekund, je treba polnjenje opraviti na območju razreda A z okolico, vsaj razred C. Priprava in pakiranje mazil, krem, suspenzij in emulzij pred končno sterilizacijo mora biti praviloma opravljeno v proizvodnem okolju razreda C.

Viii. ASEPTIČNA PROIZVODNJA

38. (31) Postopke s primarnimi embalažnimi komponentami in drugimi materiali po pranju je treba izvajati v proizvodnem okolju vsaj razreda D. Predelava sterilne surovine in sestavnih delov, če sterilizacija ali sterilizacijska filtracija še ni predvidena, mora potekati na delovnem območju. razred A s proizvodnim okoljem razreda B

39. (32) Priprava raztopin, za katere se med postopkom sterilizira filtracija, poteka v proizvodnem okolju razreda C. Če se ne sterilizira filtracija, se priprava materialov in proizvodnja izdelkov izvede na delovnem območju razreda A z proizvodnim okoljem razreda B.

40. (33) Predelava in polnjenje izdelkov, pripravljenih v aseptičnih pogojih, se izvaja na delovnem območju razreda A s proizvodnim okoljem razreda B.

41. (34) Prenos (prevoz) nedokončanih zapečatenih primarnih paketov z izdelki, na primer liofiliziranimi, je treba izvesti pred zaključkom postopka zapiranja bodisi na območju razreda A, ki se nahaja v proizvodnem okolju razreda B, bodisi v zapečatenih prenosnih posodah v proizvodnem okolju razreda B. .

42. (35) Priprava in polnjenje sterilnih mazil, krem, suspenzij in emulzij se mora izvajati v coni razreda A, ki se nahaja v proizvodnem okolju razreda B, če je izdelek v odprtih posodah in ga nadaljnja sterilizacija ne filtrira.

IX. OSEBJE

43. (36) Na čistih območjih je dovoljeno le minimalno potrebno število osebja, kar je še posebej pomembno za aseptično proizvodnjo. Inšpekcijske preglede in nadzorne operacije, če je mogoče, je treba izvajati zunaj čistih območij.

44. (37) Vse osebje (vključno s čistilnim in vzdrževalnim osebjem), ki dela na takšnih območjih, se mora redno usposabljati za pravilno proizvodnjo sterilnih izdelkov, vključno s higieno in osnovno mikrobiologijo. Če je treba nepooblaščene osebe, ki se takšnega usposabljanja niso udeležile (na primer gradbenike ali prilagoditelje opreme, ki delajo po pogodbi), nahajati v čistem prostoru, potem morajo te osebe opraviti podrobna navodila in zanje je treba vzpostaviti strog nadzor.

45. (38) Vstop na območja sterilne proizvodnje osebja, ki dela s surovinami iz živalskih tkiv ali kultur mikroorganizmov, ki se v sedanjem tehnološkem postopku ne uporabljajo, je dovoljeno le, če osebje upošteva ustaljene postopke za vstop.

46. \u200b\u200b(39) Zahteve za osebno higieno in čistočo morajo biti izpolnjene. Osebje, ki se ukvarja s proizvodnjo sterilnih zdravil, je treba naročiti, da poročajo o vseh okoliščinah, ki lahko povzročijo širjenje nesprejemljivih količin ali vrst kontaminantov; v primeru takih okoliščin so nujni redni zdravstveni pregledi zaposlenih. Ukrepe, ki jih je treba sprejeti v zvezi z osebjem, ki lahko postane vir mikrobiološke kontaminacije, določi posebej imenovana oseba s potrebnimi pooblastili.

47. (40) V čistih prostorih je prepovedano nositi ure in nakit ali uporabljati kozmetiko.

48. (41) Oblačila in pranje je treba spremeniti v skladu z navodili proizvajalca, ki so zasnovana tako, da zmanjšajo nevarnost onesnaženja oblačil za delo na čistih območjih ali vnos onesnaževal v čiste prostore.

49. (42) Oblačila in njegova kakovost morajo ustrezati tehnološkemu postopku in razredu delovnega območja. Nositi ga je treba tako, da izdelke ščiti pred onesnaženjem.

50. (43) Spodaj je opis potrebnih oblačil za vsak razred čistosti:

Razred D: zajeti so lasje, brada in brki (če obstajajo). Nosite normalno zaščitno obleko in ustrezne čevlje ali čevlje. Sprejeti je treba ustrezne ukrepe za preprečevanje onesnaženja čistega območja od zunaj;

razred C: zajeti morajo biti lasje, brada in brki (če obstajajo). Potrebno je nositi kombinezon ali hlačne obleke, tesno pripeta zapestja in visok ovratnik, pa tudi ustrezne čevlje ali prevleke za čevlje. Od oblačil in čevljev praktično ni treba ločiti vlaken ali delcev;

Razred A / B: pokrivala morajo popolnoma pokrivati \u200b\u200bdlake, prav tako brado in brke (če obstajajo), v ovratnik obleke pa naj bo maska, da se prepreči, da bi se kapljice razširile. Prav tako je treba nositi gumijaste ali plastične rokavice brez praška in primerno sterilizirane ali sanitarne čevlje. Spodnji robovi nog naj bodo zaviti v notranjost čevlja, rokavi oblačil pa v rokavice. Zaščitna oblačila praktično ne bi smela sproščati vlaken ali delcev in naj zadržijo delce, ki se ločijo od telesa.

51. (44) Ulična oblačila v garderobe, ki vodijo v prostore razredov B in C., je prepovedano. Vsakemu zaposlenemu na območju razreda A / B je treba za vsako izmeno zagotoviti čista, sterilna (sterilizirana ali sanirana) zaščitna oblačila. . Rokavice je treba med uporabo redno razkuževati. Maske in rokavice je treba menjati vsaj v vsaki izmeni.

52. (45) Oblačila za čistilne prostore je treba očistiti in ravnati tako, da pozneje ne postanejo povzročitelji kontaminacije. Te operacije je treba izvesti v skladu z odobrenimi navodili. Za pripravo takšnih oblačil je priporočljivo imeti ločene pralnice. Nepravilno ravnanje z oblačili poškoduje vlakna tkanine, kar poveča tveganje za ločevanje delcev.

X. SOBE

53. (46) V čistih prostorih morajo biti vse izpostavljene površine gladke, neprepustne in nepoškodovane, da se čim bolj zmanjša nastajanje in kopičenje delcev ali mikroorganizmov ter omogoči večkratna uporaba detergentov in, če je potrebno, razkužil.

54. (47) Da bi zmanjšali nabiranje prahu in olajšali čiščenje, v prostorih ne bi smelo biti vdolbin, ki jih ni mogoče očistiti, poleg tega pa naj bo čim manj štrlečih robov, polic, omar in opreme. Vrata naj bodo zasnovana brez vdolbinic, ki so nedostopne za čiščenje; drsna vrata so nezaželena.

55. (48) Spuščeni stropi morajo biti nepredušni, da onesnaževalci ne bi vstopili v prostor nad njimi.

56. (49) Namestitev cevovodov, kanalov in druge opreme je treba izvesti tako, da ni vdolbinic in odprtih lukenj ter ni površin, ki niso dostopne za čiščenje.

57. (50) Na območjih razredov A in B, ki se uporabljajo za aseptično proizvodnjo, je prepovedano postavljati ponore in odtoke. Na drugih območjih je treba poskrbeti za pretrganje curka med opremo in kanalizacijsko cevjo (lijak). Talni odtoki v čistih prostorih z nižjim razredom čistosti morajo biti opremljeni s sifoni ali vodnimi lovilniki, da se prepreči povratni tok.

58. (51) Garderobe morajo biti zasnovane kot zračne ključavnice in jih je treba uporabiti za fizično ločitev različnih stopenj preoblačenja in s tem čim manjšo onesnaženost zaščitnih oblačil z mikroorganizmi in delci. Učinkovito jih je treba filtrirati s filtriranim zrakom. Območje pred odhodom iz prostora (prostora) za preoblačenje v opremljeno stanje mora imeti enak razred čistosti kot cona, v katero vodi. V nekaterih primerih je za vstop in zapustitev čistih prostorov priporočljivo imeti ločene prostore (prostore) za preoblačenje. Običajno morajo biti naprave za pranje rok le na začetku garderobe.

59. (52) Obe vrati varnostne zapore ni mogoče odpreti hkrati. Da bi preprečili hkratno odpiranje več vrat, mora delovati blokirni sistem ali vizualni in / ali zvočni opozorilni sistem.

60. (53) Dovod filtriranega zraka mora vzdrževati pozitiven padec tlaka glede na proizvodna območja nižjega razreda v vseh delovnih pogojih, zračni tok pa mora učinkovito teči okoli območja. V sosednjih prostorih z različnimi razredi čistosti mora biti tlačna razlika 10 - 15 Pa (standardna vrednost). Posebno pozornost je treba nameniti varovanju območij, ki najbolj ogrožajo kakovost izdelka, to je proizvodnega okolja, ki neposredno vpliva na izdelek ali očiščene komponente v stiku z izdelkom. Obstajajo različne možnosti glede dovoda zraka in padca tlaka, ki se lahko zahtevajo zaradi prisotnosti nekaterih materialov, zlasti patogenih, visoko strupenih, radioaktivnih ali živih virusov ali bakterijskih materialov ali njihovih pripravkov. Za nekatere operacije bo morda potrebna dekontaminacija prostorov in opreme ter obdelava zraka, odstranjenega iz čiste cone.

61. (54) Potrditi je treba, da smer pretoka zraka ne predstavlja nevarnosti za onesnaženje izdelkov, vključno s tem, da se prepreči, da se v območje izpuščajo delci, ki predstavljajo največja tveganja za kakovost izdelka, katerega viri emisije so servisno osebjeoperacijo ali opremo, ki se izvaja.

62. (55) Za okvaro prezračevalnega sistema je treba zagotoviti alarmni sistem. Če je razlika v tlaku med dvema prostoroma kritična, je treba med njimi namestiti senzorje diferenčnega tlaka. Vrednosti diferenčnega tlaka je treba redno beležiti ali dokumentirati na drugačen način.

Xi. OPREMA

63. (56) Ni dovoljeno, da tekoči trak prehaja skozi predelno steno, ki ločuje cono razreda A ali B od proizvodnega območja z nižjo čistostjo zraka, razen če je sam pas nenehno steriliziran (na primer v predoru za sterilizacijo).

64. (57) Priporočljivo je, da se oprema, okovje (priključna mesta) in servisna območja oblikujejo in namestijo tako, da se lahko delo z opremo, njeno vzdrževanje in popravila izvajajo zunaj čistega območja. Če je sterilizacija potrebna, jo je treba izvesti po najbolj popolni montaži opreme.

65. (58) Če se je vzdrževanje opreme izvajalo znotraj čistega območja in so bili med tem delom kršeni potrebni standardi čistosti in (ali) asepsije, je treba območje očistiti, razkužiti in (ali) sterilizirati (odvisno od tega, kaj je primerno ) pred nadaljevanjem postopka.

66. (59) Čistilne naprave za vodo in njihovi distribucijski sistemi morajo biti zasnovane, zgrajene in obratovane tako, da se zagotovi zanesljivo zagotavljanje vode ustrezne kakovosti. Z njimi ni mogoče upravljati preko svojih načrtovalnih zmogljivosti. Voda za injiciranje se mora proizvajati, skladiščiti in distribuirati tako, da prepreči rast mikroorganizmov, na primer zaradi njene stalne cirkulacije pri temperaturah nad 70 ° C.

67. (60) Vsa oprema, kot so sterilizatorji, sistemi za čiščenje in filtriranje zraka, filtri za zrak in plin, sistem za čiščenje vode, sprejem, skladiščenje in distribucijo, mora biti predmet potrjevanja in načrtovanega vzdrževanja, njihova ponovna zagon pa mora biti izdana pooblastilo osebe z ustreznim organom.

XII. SANITARNA OBDELAVA

68. (61) Sanacija čistih površin je še posebej pomembna. Območja je treba temeljito očistiti v skladu z navodili proizvajalca. V primeru razkuževanja je treba uporabiti več vrst razkužil. Za prepoznavanje razvoja odpornih sevov mikroorganizmov je potrebno redno spremljanje.

69. (62) Detergente in razkužila je treba spremljati zaradi mikrobiološke čistosti. Njihove raztopine je treba hraniti v predhodno očiščenih posodah (posodah) in jih hraniti samo za določeno časovno obdobje, razen tistih raztopin, ki so sterilizirane. Detergenti in razkužila, ki se uporabljajo na območjih razreda A in B, morajo biti pred uporabo sterilni.

70. (63) Za zmanjšanje mikrobne kontaminacije na nedostopnih mestih je lahko koristno zaplinjevanje čistih površin.

Xiii. TEHNOLOŠKI PROCES

71. (64) Na vseh stopnjah proizvodnje, vključno s postopki pred sterilizacijo, je treba sprejeti ukrepe za zmanjšanje kontaminacije.

72. (65) Proizvodnja zdravil mikrobiološkega izvora ali njihovo polnjenje na območjih, ki se uporabljajo za proizvodnjo drugih zdravil, niso dovoljena. Cepiva, ki vsebujejo ubite mikroorganizme ali bakterijske ekstrakte, se po inaktivaciji lahko pakirajo v istih prostorih kot druga sterilna zdravila.

73. (66) Validacija procesov, ki se izvajajo v aseptičnih pogojih, bi morala vključevati modeliranje postopka z uporabo hranilnega medija (polnjenje s hranilnimi nosilci). Hranilno gojišče mora biti izbrano ob upoštevanju dozirne oblike zdravila ter selektivnosti, preglednosti, koncentracije in primernosti hranilnega medija za sterilizacijo.

74. (67) Modeliranje postopka bi moralo najbolj natančno simulirati serijski postopek aseptične proizvodnje in vključiti njegove zaporedne kritične faze. Upoštevati je treba tudi različne posege, ki se lahko pojavijo med običajnim proizvodnim postopkom, in "najslabše" primere.

75. (68) Simulacija procesa med začetno validacijo mora vključevati tri zaporedne zadovoljive teste za vsako premiko operaterjev. V prihodnosti jih je treba ponoviti v določenih intervalih, pa tudi po kakršni koli pomembni spremembi prezračevalnega in klimatskega sistema, opreme, postopka ali števila premikov. Simulacije procesov je treba ponavljati dvakrat letno za vsako menjavo izvajalcev in za vsak postopek.

76. (69) Število zabojnikov (primarna embalaža), namenjenih za polnjenje medija, bi moralo zadostovati za zanesljivo oceno. V primeru majhnih serij mora število posod za polnjenje medija ustrezati velikosti serije izdelkov. Prizadevati si je treba za pomanjkanje rasti mikroorganizmov, pri čemer se uporabljajo naslednji standardi:

A) če je bilo napolnjenih manj kot 5000 enot proizvoda, ne bi smela obstajati niti ena kontaminirana enota;

B) če je napolnjeno od 5.000 do 10.000 enot proizvodnje, potem:

ena (1) kontaminirana enota je osnova za raziskovanje vzrokov in ponovno pakiranje kulturnih medijev;

dve (2) kontaminirani enoti - vzroki se preiskujejo in ponovno potrdijo;

c) če napolni več kot 10.000 enot, potem:

ena (1) kontaminirana enota je osnova za raziskovanje vzrokov;

dve (2) kontaminirani enoti - vzroki se preučijo in ponovno potrdijo.

77. (70) Pri vsakem številu primarne embalaže s hranilnim medijem lahko občasni primeri zaznavanja mikrobne kontaminacije kažejo na prisotnost majhnih ravni onesnaževalcev, ki jih je treba raziskati. Če se odkrije pomembna mikrobna kontaminacija, je treba razmisliti o možnem vplivu na sterilnost serije, ki se sprosti po zadnjih uspešnih preskusih z polnjenjem s hranilnimi nosilci.

78. (71) Treba je zagotoviti pogoje, pod katerimi kakršno koli potrjevanje ne predstavlja nevarnosti za tehnološke procese.

79. (72) Vodni viri, oprema za čiščenje vode in pripravljena voda se redno spremljajo zaradi prisotnosti kemičnih in bioloških onesnaževal in potrebni primeri endotoksini. Rezultati spremljanja in vsi sprejeti ukrepi morajo biti dokumentirani.

80. (73) Na čistih območjih, zlasti med postopkom aseptične proizvodnje, morajo biti dejavnosti osebja čim manjše, njihovo gibanje pa je treba izmeriti in nadzorovati, da se prepreči prekomerno sproščanje delcev in mikroorganizmov zaradi povečane motorične aktivnosti. Temperatura in vlaga okolje ne bi smeli biti zelo visoki, da ne bi ustvarili nelagodja ob upoštevanju lastnosti uporabljenih oblačil.

81. (74) Mikrobna kontaminacija krme in surovin mora biti minimalna. Specifikacije zanje bi morale vsebovati zahteve za mikrobiološko čistost.

82. (75) Na čistih območjih je treba zmanjšati prisotnost posod in materialov, iz katerih je mogoče ločiti vlakna.

83. (76) Sprejeti je treba ukrepe za preprečevanje kontaminacije delcev končnega izdelka.

84. (77) Po koncu čiščenja sestavnih delov, posod in opreme jih je treba ravnati tako, da se ne ponovno sestavijo.

85. (78) Časovni intervali med pranjem, sušenjem in sterilizacijo sestavnih delov, posod in opreme ter med njihovo sterilizacijo in nadaljnjo uporabo morajo biti minimalni in imeti časovni rok, ki ustreza pogojem skladiščenja.

86. (79) Čas med začetkom priprave raztopine in njenim sterilizacijo ali sterilizacijsko filtracijo mora biti minimalen. Za vsako vrsto izdelka je treba določiti največji dovoljeni čas ob upoštevanju njegove sestave in ugotovljenega vrstnega reda skladiščenja.

87. (80) Pred sterilizacijo je treba spremljati stopnjo onesnaženosti z mikrobi. Delovne meje kontaminacije je treba določiti tik pred sterilizacijo, ki so povezane z učinkovitostjo uporabljene metode. Stopnjo mikrobne kontaminacije je treba količinsko določiti za vsako serijo izdelkov, napolnjenih v aseptičnih pogojih, in izdelkov, ki so bili končno sterilizirani. Če so za zdravila, ki so podvržena končni sterilizaciji, določeni strožji parametri za sterilizacijo, je mogoče raven kontaminacije z mikrobiotijo \u200b\u200bnadzorovati le v ustreznih časovnih intervalih v skladu z načrtom. Pri uporabi izpušnih sistemov po parametrih je treba za vsako serijo določiti mikrobno kontaminacijo in jo obravnavati kot preskus v proizvodnem procesu. Po potrebi je treba nadzorovati raven endotoksina. Vse raztopine, zlasti infuzijske tekočine velike količine, je treba, če je mogoče, tik pred polnjenjem sterilizirati.

88. (81) Sestavne dele, zabojnike, opremo in vse druge predmete, ki so potrebni na čistem območju, zlasti pri delu v aseptičnih pogojih, je treba sterilizirati in prenašati tja skozi stenski pohodni sterilizator z dvosmernim dostopom ali kako drugače preprečiti kontaminacijo. Negorljivi plini morajo skozi filtre, ki lovijo mikroorganizme.

89. (82) Učinkovitost vsakega novega postopka je treba potrditi z validacijo, ki jo je treba redno ponavljati v skladu z načrtom, ki upošteva operativni razpored, pa tudi kakršen koli pomembne spremembe v postopku ali opremi.

Xiv. STERILIZACIJA

90. (83) Vsi postopki sterilizacije morajo biti potrjeni. Posebna pozornost je potrebna, če uporabljena metoda sterilizacije ni opisana v Državni farmakopeji Ruske federacije ali če se uporablja za izdelek, ki ni preprosta vodna ali oljna raztopina. Zaželena metoda je termična sterilizacija. Vsekakor mora biti metoda sterilizacije skladna s proizvodno licenco in registracijsko dokumentacijo.

91. (84) Pred izbiro katerega koli postopka sterilizacije je treba s fizikalnimi meritvami in, če je mogoče, z biološkimi kazalci pokazati, da je primeren za izdelek in da je učinkovit pri doseganju potrebnih pogojev za sterilizacijo v vseh delih vsake vrste obremenitve. Validacijo postopka je treba ponavljati v presledkih, ki jih določa urnik, vendar vsaj enkrat letno in tudi vedno v primeru večjih sprememb opreme. Voditi je treba evidence z rezultati.

92. (85) Za učinkovito sterilizacijo je treba ves material kot celoto obdelati s potrebno obdelavo in postopek organizirati tako, da se zagotovi ustrezna učinkovitost.

93. (86) Za vse postopke sterilizacije je treba razviti in potrditi metode nakladanja.

94. (87) Uporaba bioloških kazalcev je treba obravnavati le kot dodatno metodo nadzora sterilizacije. Biološke kazalnike je treba hraniti in uporabljati v skladu z navodili proizvajalca, njihovo kakovost pa je treba spremljati s pozitivnimi metodami nadzora. Če se uporabljajo biološki kazalniki, je treba sprejeti stroge ukrepe za preprečevanje mikrobne kontaminacije iz samih kazalcev.

95. (88) Ukrepi morajo biti jasno opredeljeni, da se zagotovi ločevanje izdelkov, ki so bili podvrženi in niso bili sterilizirani. Vsaka košara, pladenj ali druga posoda za izdelke ali sestavne dele mora imeti jasno nalepko z imenom materiala, številko serije in navedbo, ali je bila sterilizirana ali ne. Po potrebi se lahko s kazalniki, kot je avtoklavni trak, uporabi, da se označi, ali je serija (ali del serije) opravil postopek sterilizacije, vendar ne zagotavljajo zanesljive potrditve, ali je serija resnično sterilna.

96. (89) Za vsak cikel sterilizacije je treba sestaviti zapise, ki jih je treba odobriti v okviru postopka izdaje dovoljenja za izdajo serije.

Xv TERMIČNA STERILIZACIJA

97. (90) Vsak cikel toplotne sterilizacije je treba v dovolj velikem obsegu zabeležiti v diagramu v časovno-temperaturnih koordinatah ali zabeležiti z drugo ustrezno opremo, ki ima potrebno natančnost in natančnost. Med validacijo je treba določiti lokacijo temperaturnih senzorjev, ki se uporabljajo za spremljanje in (ali) zapisovanje, in po potrebi preveriti tudi z drugim neodvisnim temperaturnim senzorjem, ki se nahaja na istem mestu.

98. (91) Uporabljajo se lahko kemični in biološki kazalniki, ki pa ne bi smeli nadomestiti fizičnih meritev.

99. (92) Treba je zagotoviti dovolj časa, da celoten volumen nakladanja doseže želeno temperaturo, preden se začne čas sterilizacije. To obdobje je treba določiti za vsako vrsto steriliziranega bremena.

100. (93) Po zaključku visokotemperaturne faze cikla toplotne sterilizacije je treba sprejeti previdnostne ukrepe za preprečevanje onesnaženja steriliziranega naboja med hlajenjem. Vsako hladivo ali plin, ki je v stiku z izdelkom, je treba sterilizirati, razen če je izključena možnost uporabe neprepustnih paketov in če ni zagotovljenih ustreznih dokazov.

Xvi. STERILIZACIJA KRVI

101. (94) Med parno sterilizacijo je treba nadzorovati temperaturo in tlak. Priporočljivo je, da so kontrole neodvisne od naprav za upravljanje in snemalnih naprav. Če se v ta namen uporabljajo samodejni nadzorni in nadzorni sistemi, jih je treba potrditi, da izpolnjujejo kritične zahteve postopka. Kršitve med postopkom mora sistem zabeležiti in nadzorovati upravljavec. Med postopkom sterilizacije je treba odčitke neodvisnega temperaturnega senzorja nenehno preverjati s podatki grafikona zapisovalne naprave. Pri sterilizatorjih z drenažo na dnu komore bo morda treba na tem mestu zapisovati temperaturo skozi celoten cikel sterilizacije. Če stopnja evakuacije vstopi v cikel sterilizacije, je treba redno preverjati, da se v komori puščajo.

102. (95) Sterilizirane predmete, ki niso v zapečatenih embalažah, je treba zaviti v material, ki diha in ne hlapi, vendar preprečuje ponovno kontaminacijo teh predmetov po sterilizaciji. Treba je zagotoviti, da so vsi deli tovora v določeni temperaturi in času v stiku s sredstvom za sterilizacijo.

103. (96) Zagotoviti je treba, da se sterilizacija izvaja s paro ustrezne kakovosti, ki ne vsebuje takšne količine nečistoč, ki bi lahko povzročile kontaminacijo izdelkov ali opreme.

Xvii. STERILIZACIJA SUHEGA POŽARA

104. (97) Med sterilizacijo suhe toplote mora zrak krožiti v komori in vzdrževati previsok pritisk, da se prepreči vstop nesterilnega zraka vanj. Vsak dovodni zrak mora skozi filtre visoke učinkovitosti (HEPA filter). Če sterilizacija vključuje odstranitev pirogenov, je treba v okviru validacije opraviti preskuse z namerno uporabo endotoksinov.

Xviii. STERILIZACIJA RADIJACIJE

105. (98) Sterilizacija sevanja se uporablja predvsem za sterilizacijo toplotno občutljivih materialov in izdelkov. Številna zdravila in nekateri embalažni materiali so občutljivi na ionizirajoče sevanje, zato ta metoda velja le, če je eksperimentalno potrjeno, da na izdelku ni škodljivega učinka. Praviloma izpostavljenost ultravijoličnemu sevanju ni sprejemljiva metoda sterilizacije.

106. (99) Med postopkom sterilizacije je treba izmeriti absorbiran odmerek ionizirajočega sevanja. Za to je treba uporabiti dozimetre, katerih odčitki niso odvisni od uporabljene hitrosti odmerka sevanja, vendar zagotavljajo količinsko beleženje odmerka sevanja, ki ga absorbira sam izdelek. Dozimetre je treba med obremenitvijo postaviti v zadostni količini in na dovolj oddaljeni razdalji med seboj, da se zagotovi prisotnost dozimetrov na vseh mestih, izpostavljenih sevanju. Plastične dozimetre je treba uporabljati samo v obdobju veljavnosti njihovega umerjanja. Dozimetre je treba vzeti v kratkem času po izpostavljenosti.

107. (100) Biološki kazalniki se lahko uporabljajo kot dodatni nadzor.

108. (101) Postopki validacije bi morali zagotoviti, da se upoštevajo učinki različnih gostot pakiranja steriliziranih izdelkov.

109. (102) Postopki ravnanja z materiali bi morali preprečiti zmedo med obsevanimi in ne obsevanimi materiali. Za vsak paket je treba uporabiti občutljive barvne kazalce, da se razlikujejo med pakiranji, ki so že minili in niso bili obsevani.

110. (103) Skupni absorbirani odmerek sevanja je treba najeti v času, ki je bil dodeljen postopku sterilizacije.

XIX. STERILIZACIJA PO ETILEN Oksidu

111. (104) Ta metoda se lahko uporablja le, kadar ni mogoče uporabiti druge metode. Med validacijo postopka je treba dokazati, da na proizvodu ni škodljivega vpliva, pogoji in čas za razplinjevanje pa takšni, da bo količina preostalih plinov in reakcijskih produktov v sprejemljivih mejah, določenih za to vrsto izdelka ali materiala.

112. (105) Neposreden stik med plinom in mikroorganizmi je bistvenega pomena. Treba je sprejeti previdnostne ukrepe za preprečitev vgradnje mikroorganizmov v material (na primer kristali ali posušeni protein). Vrsta in količina embalažnega materiala lahko bistveno vplivata na postopek.

113. (106) Pred obdelavo plina morata vlaga in temperatura materialov ustrezati zahtevam postopka. Čas, potreben za to, mora biti čim krajši.

114. (107) Vsak cikel sterilizacije je treba spremljati z uporabo ustreznih bioloških kazalcev, katerih zahtevana količina mora biti enakomerno porazdeljena po obremenitvi. Informacije, pridobljene iz tega, bi morale biti del dosjeja za vrsto končnih izdelkov.

115. (108) Za vsak cikel sterilizacije je treba pripraviti zapise, ki navajajo čas, ko je bil cikel končan, tlak, temperaturo in vlažnost v komori med postopkom ter koncentracijo in skupno količino uporabljenega plina. V diagramu je treba v celotnem ciklu zapisovati tlak in temperaturo. Ti zapisi bi morali biti del dosjeja za vrsto končnih izdelkov.

116. (109) Polnjenje po sterilizaciji je treba nadzorovati v prezračevalnih pogojih, da se vsebnost preostalih plinov in reakcijskih produktov zmanjša na določeno mejo. Ta postopek mora biti potrjen.

XX. FILTRACIJA ZDRAVIL, KI NISO LAHKO STERILIZIRALI V KONČNEM PAKIRANJU

117. (110) Sterilizacijska filtracija ni zadosten pogoj za sterilizacijo, če je možna sterilizacija izdelkov v končni embalaži. Prednostna metoda je parna sterilizacija. Če izdelka ni mogoče sterilizirati v končni embalaži, potem lahko raztopine ali tekočine filtriramo skozi sterilni filter z nazivno velikostjo por 0,22 μm (ali manj) ali skozi filter s podobno zmožnostjo lovljenja mikroorganizmov v predhodno steriliziranih posodah (embalažah). Takšni filtri lahko odstranijo večino bakterij in plesni, ne pa vseh virusov ali mikoplazem. Zato je treba razmisliti o možnosti dopolnitve postopka filtracije s toplotno obdelavo do določene stopnje.

118. (111) Ker obstaja možnost dodatnega tveganja pri sterilizaciji filtracije v primerjavi z drugimi sterilizacijskimi postopki, je priporočljivo ponovno filtriranje skozi dodaten sterilizacijski filter, ki lovi mikroorganizme, tik pred pakiranjem. Zadnjo sterilizacijsko filtracijo je treba izvesti čim bližje mestu embalaže.

119. (112) Uporabiti je treba filtre z minimalnim odvajanjem vlaken.

120. (113) Pred uporabo filtra za sterilizacijo in takoj po uporabi je treba preveriti njegovo celovitost s pomočjo metode, kot so točka mehurčkov, difuzijski pretok ali tlačni preskus. Med validacijo je treba določiti čas, potreben za filtriranje raztopine danega volumna in padec tlaka na filtru. Vsa pomembna odstopanja od teh parametrov med sedanjo proizvodnjo je treba zabeležiti in raziskati. Rezultate teh pregledov je treba vključiti v dosje serije izdelkov. Takoj po uporabi je treba potrditi celovitost kritičnih filtrov za plin in zrak. Celovitost drugih filtrov je treba potrditi v primernih časovnih intervalih.

121. (114) Istega filtra ni dovoljeno uporabljati več kot en delovni dan, razen če je možnost daljše uporabe potrjena z validacijo.

122. (115) Filter ne sme vplivati \u200b\u200bna izdelek tako, da se ujame v sestavine ali v njega sprosti kakršne koli snovi.

XXI. KRAJ PROCESA PROIZVODNJE PROIZVODNJE STERILA

123. (116) Delno zaprte viale po končanem sušenju liofilov morajo ostati v območju razreda A, dokler niso dokončno zamašene.

124. (117) Posode (primarna embalaža) morajo biti zapečatene z ustreznimi metodami, ki so bile potrjene. Pri uporabi metode tesnjenja, na primer steklene ali plastične ampule, so vsi izdelki podvrženi 100-odstotnemu nadzoru integritete. V drugih primerih je treba nadzor nad integriteto izdelka izvajati po ustaljenih metodah.

125. (118) Sistem zapiranja za viale, napolnjene v aseptičnih pogojih, ni popolnoma dokončan, dokler aluminijastega pokrovčka (pokrovčka) ne pritisnemo (zamotamo) na zamašeno vialo. V zvezi s tem je treba čim prej opraviti stiskanje pokrovčka po zapiranju z zamaškom.

126. (119) Ker se ob stiskanju pokrovčkov lahko sprosti veliko mehanskih delcev, je treba opremo za stiskanje namestiti ločeno in opremiti z zračnim izpušnim sistemom.

127. (120) Stiskanje pokrovčkov na steklenicah se lahko izvede kot del aseptičnega postopka z uporabo steriliziranih pokrovčkov ali v čistem prostoru zunaj aseptičnega območja. V zadnjem primeru je treba viale zaščititi z območjem razreda A, dokler ne zapustijo aseptičnega območja, pozneje pa zamašene plutovinaste viale zaščitite z dovajanjem čistega zraka razreda A, dokler se kapice ne pritrdijo na njih.

128. (121) Viale brez zamaška ali z zamaškom zamaška je treba odstraniti, preden zaprete pokrovček. Če je pri krčenju pokrovčkov potreben človeški poseg, je treba uporabiti ustrezno tehnologijo za izključitev neposrednega stika z vialami in zmanjšanje mikrobne kontaminacije.

129. (122) Pregrade ali izolatorji, ki omejujejo dostop do delovno območjezagotavljanje zahtevanih pogojev in zmanjšanje neposrednega dostopa ljudi do operacij krimenjanja.

130. (123) Primarne embalaže z vakuumsko embalažo (vakuumske embalaže) je treba preveriti na vakuum po vnaprej določenem časovnem obdobju.

131. (124) Primarno embalažo, ki vsebuje izdelke za parenteralno dajanje, je treba posamično (posamično) pregledati zaradi tujih snovi ali drugih neskladnosti kakovosti. Vizualni pregled je treba izvesti pri določeni ravni svetlobe in ozadju delovnega polja. Redno je treba preverjati vid operaterjev, ki izvajajo vizualne preglede (če operaterji uporabljajo očala, potem se z očali izvajajo očesni testi). Med vizualnim pregledom izdelkov je priporočljivo organizirati prekinitve dela izvajalcev precej pogosto. Pri uporabi drugih načinov krmiljenja je treba postopek nadzora potrditi, stanje opreme je treba redno preverjati. Rezultate vizualnih pregledov je treba dokumentirati.

XXII. NADZOR KAKOVOSTI

132. (125) Preskus sterilnosti končnih izdelkov je treba šteti le kot zadnjo fazo v vrsti kontrolnih ukrepov, ki zagotavljajo sterilnost. Postopek preskusa sterilnosti je treba potrditi za vsak izdelek.

133. (126) V primerih, ko je bilo pridobljeno dovoljenje za proizvodnjo sterilnih izdelkov v skladu s parametri (Priloga N 17 k tem pravilnikom), je treba posebno pozornost posvetiti validaciji in nadzoru celotnega tehnološkega postopka.

134. (127) Izbor vzorcev izdelkov, ki so bili izbrani za testiranje sterilnosti, mora biti reprezentativen za celotno serijo in mora vsebovati vzorce, odvzete iz tistih delov serije, za katere se domneva največja nevarnost kontaminacije, zlasti:

A) (a) za izdelke, napolnjene v aseptičnih pogojih, morajo vzorci vsebovati zabojnike (primarno embalažo), ki so bili napolnjeni na začetku in na koncu proizvodnje serije, pa tudi po vsakem pomembnejšem posegu;

b) (b) pri izdelkih, ki so bili v končni embalaži toplotno sterilizirani, je treba razmisliti o vzorčenju iz potencialno hladnih delov tovora.

Dodatek N 2
k Pravilnikom organizacije
kontrola proizvodnje in kakovosti
zdravila

zvezna služba za veterinarski in fitosanitarni nadzor

To poglavje vsebuje ustrezne različice regulativnih pravnih aktov (zakoni, odredbe, odloki, odločbe Vrhovnega sodišča Ruske federacije itd.), Ki so zanimivi za strokovnjake s področja veterine in fitosanitarne politike.

Dodatne informacije dobite tako, da postavite vprašanje v razdelku »Elektronski sprejem«.

Nalog Ministrstva za industrijo in trgovino Rusije z dne 14. junija 2013 št. 916

„O odobritvi pravil za organizacijo proizvodnje in nadzora kakovosti zdravil“

Pravila organizacije proizvodnje in nadzora kakovosti zdravil začnejo veljati 10 dni po njihovi uradni objavi.

Zdravila, Ministrstvo za industrijo in trgovino, Odredba

Nalog Ministrstva za industrijo in trgovino 916 iz leta 14062013

• Sklep Ministrstva za industrijo in trgovino Ruske federacije z dne 14. junija 2013
  Nalog Ministrstva za industrijo in trgovino Ruske federacije z dne 14. junija 2013 št. 916 „O odobritvi Pravilnika za organizacijo proizvodnje in nadzora kakovosti zdravil“
  Registrirano na Ministrstvu za pravosodje Ruske federacije 10. septembra 2013. Registrska št. 29938

V skladu s prvim odstavkom 45. člena Zvezni zakon z dne 12. aprila 2010 št. 61-ФЗ "O prometu z zdravili" (Zbirka zakonodaje Ruske federacije, 2010, št. 16, člen 1815, št. 26, člen 3446) in pododločba 5. točke 5.1 Uredbe o Ministrstvu za industrijo in trgovine Ruske federacije, potrjeno z Odlokom vlade Ruske federacije z dne 5. junija 2008 št. 438 (Sestanek zakonodaje Ruske federacije, 2008, št. 42, člen 4825; 2009, št. 3, člen 378, št. 6, člen 738, št. 11 , Člen 1316, št. 25, 3065, št. 26, 3197, št. 33, 4088; 2010, št. 6, 649, št. 9, 960, št. 26, člen 3350, št. 31, čl. 4251, št. 35, čl. 4574, št. 45, čl. 5854; 2011, št. 43, čl. 6079, št. 46, čl. 6523, št. 47, čl. 6653, 6662; 2012, št. 1, 192. čl. 43, čl. 5874, 5886; 2013, št. 5, čl. 392) Naročam:
1. Odobriti priloženi pravilnik za organizacijo proizvodnje in nadzora kakovosti zdravil.
2. Nadzorujem izvrševanje tega naročila.

Denis Manturov: Povpraševanje po ruskem orožju v svetu nenehno raste

Denis Manturov: Za večino Rusov je kakovost izdelkov pomembnejša od cene

Programska oprema, človek ali strojna oprema? Intervju z Denisom Manturovom glede na rezultate Innoproma-2018

Denis Manturov: Podjetjem bo povrnjen DDV v primeru izvoza njihovih izdelkov

O spremembah sestave komisije za izdajo spričeval vodjem zveznih državnih enotnih podjetij iz pristojnosti Ministrstva za industrijo in trgovino Ruske federacije ter o pooblastilih ustanovitelja in lastnika nepremičnine, ki jih izvaja zvezna država državno financirana organizacija Inštitut N.E. Nacionalni raziskovalni center Zhukovsky ”, potrjeno s sklepom Ministrstva za industrijo in trgovino Ruske federacije z dne 20. oktobra 2016 št. 3729

O spremembi odredbe Ministrstva za industrijo in trgovino Ruske federacije z dne 26. oktobra 2016 št. 3806

Zakonodajni okvir Ruske federacije

Brezplačno posvetovanje

Zvezni zakon

• domov
• NAROČILO Ministrstva za industrijo in trgovino Ruske federacije z dne 14. junija 2013 N 916 "O ODOBRITVI PRAVIL ORGANIZACIJE PROIZVODNJE IN NADZORA KAKOVOSTI ZDRAVIL"
• V času vključitve v bazo dokument ni bil objavljen

DOKUMENTACIJA IN ZAPISI (6)

375. (6.10) Vsi dokumenti, povezani s proizvodnjo vmesnih izdelkov ali FS, morajo biti sestavljeni, preverjeni, odobreni in razdeljeni v skladu s postopki, ki jih odobri proizvajalec. Takšni dokumenti se lahko izvršijo v pisni in elektronski obliki.

376. (6.11) Izdajo, revizijo, zamenjavo ali odvzem celotne dokumentacije je treba spremljati ob hkratnem ohranjanju informacij o njihovih prejšnjih različicah.

377. (6.12) Proizvajalec mora organizirati sistem za shranjevanje vseh dokumentov (na primer poročila o razvoju, poročila o skaliranju, poročila o prenosu tehnologije, poročila o potrjevanju procesov, evidence o usposabljanju, evidence proizvodnje, kontrolne dokumente in prodajne evidence) z z navedbo rokov hrambe takšnih dokumentov.

378. (6.13) Vso evidenco o proizvodnji, nadzoru in prodaji je treba hraniti najmanj eno leto po poteku serije. Zapisi, ki vsebujejo podatke o ponovnem preizkušanju FS, bi morali biti shranjeni najmanj 3 leta po popolni izvedbi serije.

379. (6.14) Evidence je treba narediti z neizbrisnim črnilom na mestih, ki so za to posebej predvidena takoj po operacijah; navede se oseba, ki snema. Popravki vnosov morajo biti podpisani z žigom datuma. Takšni popravki ne bi smeli ovirati branja zapisa v prvotni obliki.

380. (6.15) V času hranjenja morajo biti izvirniki ali kopije zapisov takoj na voljo na mestu proizvodnje, kjer je bilo opravljeno delo, opisano v teh zapisih. Prav tako je mogoče hitro pridobiti zapise z drugih krajev shranjevanja z uporabo elektronskih ali drugih sredstev.

381. (6.16) Specifikacije, navodila, postopki in zapisi se lahko shranijo v izvirniku ali v obliki kopij, kot so fotokopije, mikrofilmi, mikrofize ali druge oblike natančnega reproduciranja izvirnih zapisov. Če ste uporabili načine zmanjševanja izvirnika, na primer mikrofilmiranje ali elektronske posnetke, morate imeti ustrezno bralno opremo in sredstva za izdelavo tiskanih kopij.

382. (6.17) Proizvajalec razvije in dokumentira specifikacije za surovine, polizdelke (če je potrebno), FS in materiale za označevanje in pakiranje. Poleg tega boste morda potrebovali specifikacije za nekatere druge materiale (na primer pomožne materiale, tesnila), ki se uporabljajo pri proizvodnji vmesnih izdelkov ali PS, ki so lahko kritične za kakovost. Treba je določiti in dokumentirati sprejemljiva merila za nadzor v proizvodnem procesu.

383. (6.18) Če se elektronski podpisi uporabljajo na dokumentih, jih je treba identificirati in zaščititi.

384. (6.20) V evidencah o uporabi, čiščenju, čiščenju in (ali) sterilizaciji ter vzdrževanju glavne opreme morajo biti navedeni datum, čas (če je potrebno), ime izdelka, številka vsake serije izdelkov, izdelanih na tej opremi, pa tudi Oseba, ki je opravila čiščenje in vzdrževanje.

385. (6.21) Ločenih evidenc čiščenja in uporabe opreme ni potrebno, če je posebej namenjeno izdelavi enega imena vmesnega izdelka ali FS in je serija tega vmesnega proizvoda ali FS izdelana v sledljivem zaporedju. V primerih, ko se uporablja posebej zasnovana oprema, so zapisi o njenem čiščenju, vzdrževanju in delovanju lahko del serijske dokumentacije ali ločen dokument.

386. (6.30) O surovinah, polizdelkih, embalažnih materialih, materialih za označevanje FS je treba voditi evidence, ki vsebujejo naslednje podatke:

ime proizvajalca, identifikacija in količina vsake dobave vsake serije surovin, vmesnih izdelkov ali embalažnih materialov in materialov za označevanje FS;

ime dobavitelja; kontrolna številka (-e) dobavitelja (če je znana) ali druga identifikacijska številka; številka, dodeljena med sprejemom in datum sprejema;

rezultate vseh opravljenih preskusov ali pregledov in sklepe na njihovi podlagi;

zapisi, ki spremljajo porabo materiala

dokumentacijo za oceno in preverjanje embalažnega materiala in materialov za označevanje FS glede na skladnost z uveljavljenimi specifikacijami;

dokončna odločba o zavrnjenih surovinah, polizdelkih ali embalažnih materialih in materialih za označevanje FS.

387. (6.31) Proizvajalec zadrži odobrene vzorce etiket za primerjavo z izdanimi etiketami.

388. (6.40) Za zagotovitev enakomernosti od serije do serije mora proizvajalec izdelati industrijske predpise za vsako vrsto FS, ki jih odobri vodja proizvajalca in jih tudi neodvisno preveriti, podpisati pa jih mora oseba iz oddelka za kakovost z datumom žigosanja. Na podlagi industrijskih predpisov se razvijejo tehnološka navodila za vsako fazo tehnološkega procesa in (ali) za vsako vrsto vmesnih izdelkov, ki jih podpiše ena oseba z vtisnjenjem datuma in tudi neodvisno overjena, podpiše pa jih oseba iz oddelka za kakovost z žigosanjem datuma. Industrijska uredba vključuje seznam uporabljenih materialov, ki navaja količino vsakega od njih, podatke o uporabljeni opremi, opis postopka in metode nadzora na vseh stopnjah proizvodnje FS. Splošne zahteve za strukturo in druge zahteve za vsebino industrijskih predpisov določajo ustrezni regulativni pravni akti Ruske federacije.

389. (6.41) Tehnološka navodila morajo vključevati:

ime proizvedenega vmesnega proizvoda ali FS in faza postopka ter po potrebi ustrezna koda dokumenta;

popoln seznam surovin in vmesnih izdelkov z imeni ali oznakami, ki so dovolj natančne, da omogočajo identifikacijo in določitev vseh posebnih lastnosti kakovosti;

natančna navedba količine ali razmerja vsakega imena uporabljenih surovin ali vmesnih izdelkov z merskimi enotami. Če ta količina ni določena, je treba izračunati za vsako velikost serije ali način postopka. Prav tako je treba navesti odstopanja od navedenih količin, če so upravičena;

kraj tehnološkega procesa in glavna tehnološka oprema, ki se v tem primeru uporablja;

podrobni tehnološki koraki, vključno z:

zaporedje, ki ga je treba upoštevati;

razponi uporabljenih procesnih parametrov;

smernice za vzorčenje in nadzor med proizvodnim postopkom, ki po potrebi navajajo merila sprejemljivosti;

roki za dokončanje posameznih faz tehnološkega procesa in (ali) celotnega postopka, če je potrebno;

pričakovani razponi pridelka v ustreznih fazah postopka ali ob določenem času;

posebna navodila in previdnostne ukrepe, ki jih je treba upoštevati, ali ustrezne navzkrižne sklicevanja nanje, kadar je to potrebno;

navodila za shranjevanje vmesnih izdelkov ali FS, da se zagotovi njihova primernost za uporabo, vključno z embalažnim materialom in materialom za označevanje, pa tudi posebni pogoji shranjevanje z datumi, kadar je to primerno.

390. (6.50) Za vsak vmesni izdelek in FS je treba pripraviti dokumentacijo za serijo izdelkov, vključno s popolnimi informacijami o proizvodnji in nadzoru kakovosti posamezne serije. Izdani obrazec za izdelavo proizvodnih zapisov mora biti v skladu s tehnološkimi navodili in mora biti trenutna različica. Če je obrazec za vodenje zapisov o proizvodnji serije sestavljen na podlagi ločenega dela tehnološkega navodila, potem mora tak dokument vsebovati povezavo do veljavnega trenutnega tehnološkega navodila.

391. (6.51) Obrazci za vpise morajo biti oštevilčeni z določeno serijsko številko ali identifikacijsko številko in podpisani z datumom izdaje. Pri neprekinjeni proizvodnji lahko koda izdelka, kot tudi datum in čas izdaje, služijo kot edinstveni identifikatorji, dokler ni dodeljena končna številka serije.

392. (6.52) Po zaključku vsake pomembne tehnološke stopnje se v dokumentaciji navedejo naslednji podatki o seriji (zapisi o proizvodnji in nadzoru kakovosti):

datum in po potrebi čas;

glavna uporabljena oprema (npr. reaktorji, sušilniki, mlini);

specifična identifikacija vsake serije, vključno z maso, enotami, serijskimi številkami surovin, vmesnimi proizvodi ali kakršnimi koli materiali, ki so bili med proizvodnjo predelani;

zabeleženi dejanski rezultati kritičnih procesnih parametrov;

podatki o vsakem opravljenem vzorčenju;

podpisi oseb, ki med delom izvajajo vsako kritično fazo, pa tudi neposredni nadzor ali preverjanje;

rezultati preskusov med proizvodnimi in laboratorijskimi preskusi;

dejanski rezultat v ustreznih fazah ali ob določenem času;

opis embalaže in označb za vmesne izdelke ali FS;

vzorčna nalepka za FS ali vmesne izdelke, če so narejeni za prodajo;

vsako opaženo odstopanje, njegovo oceno, podatke o preiskavi (če je potrebno) ali povezavo do take preiskave, če se ustrezni dokumenti shranjujejo ločeno;

rezultati nadzora ob izdaji dovoljenja za sprostitev.

393. (6.53) Proizvajalec razvije in odobri postopke, ki jih je treba upoštevati pri preiskovanju kritičnih odstopanj ali v primeru, da serije vmesnih izdelkov ali FS ne ustrezajo njihovim zahtevam. Takšna preiskava bi se morala razširiti na druge vrste, na katere bi se lahko te neskladnosti ali odstopanja nanašale.

394. (6.60) Dokumenti laboratorijskega nadzora bi morali vključevati popolne informacije o podatkih, pridobljenih med vsemi preskusi, opravljenimi za potrditev skladnosti z uveljavljenimi specifikacijami, in splošni farmakopejski članek, farmakopejski članek, regulativno dokumentacijo ali regulativni dokument, vključno s študijami in količinskimi opredelitvami, in sicer:

opis vzorcev, pridobljenih za preskus, vključno z imenom surovine, krajem vzorčenja, številko serije ali drugo značilno oznako, datumom vzorčenja in, če je primerno, številom vzorcev, predloženih v preskušanje, in datumom prejema;

opis vsake uporabljene preskusne metode ali povezava do take metode;

navedba mase vzorca ali drugih merskih enot za vzorec, uporabljen za vsak preskus, v skladu z opisano metodo; podatki o pripravi in \u200b\u200bpreskušanju standardnih vzorcev, reagentov in standardnih raztopin ali ustreznih navzkrižnih referenc;

popolne evidence vseh začetnih podatkov, pridobljenih med vsakim preskusom, poleg grafov, tabel in spektrov, pridobljenih z laboratorijskimi instrumenti, ustrezno identificirani za določeno snov in serije, ki se preskušajo;

evidence vseh izračunov, opravljenih v povezavi s preskusom, vključno z merskimi enotami, pretvorbenimi faktorji in enakovrednimi faktorji;

navedba rezultatov preskusov in njihova skladnost z uveljavljenimi merili sprejemljivosti;

podpis osebe, ki je opravila vsak preskus, in datum (-e) njihovega izvajanja;

datum in podpis osebe, ki potrjuje, da so izvirniki zapisov preverjeni glede točnosti, popolnosti in skladnosti z uveljavljenimi zahtevami.

395. (6.61) Prav tako je treba voditi popolne evidence, ki navajajo:

vse spremembe ustaljenih analitičnih postopkov;

občasno kalibracijo laboratorijske opreme, naprav, merilnih instrumentov in zapisovalnih naprav;

vsi testi FS za stabilnost;

preiskave odstopanj od specifikacij.

396. (6.70) Da bi ugotovili, ali vmesni izdelek ali FS ustreza uveljavljenim specifikacijam, je treba pred izdajo dovoljenja za proizvodnjo serije ali pred njegovo uvedbo razviti postopke, ki jih je treba upoštevati pri pregledu in odobritvi proizvodnih evidenc in laboratorijskega nadzora serije, vključno z embalažo in označevanjem.

397. (6.71) Evidence o proizvodnji serij in laboratorijski nadzor kritičnih faz postopka so predmet preverjanja in potrjevanja kakovosti s strani enot (ev) pred izdajo dovoljenja za izdajo ali pred prodajo vsake serije FS. Evidenco proizvodnje in laboratorijskega nadzora za nekritične stopnje postopka lahko preveri usposobljeno osebje proizvodne enote ali drugih enot v skladu s postopki, ki jih odobri (-jo) enota (-e) kakovosti.

398. (6.72) Vsa odstopanja, poročila o preiskavah in odstopanja rezultatov od specifikacij je treba oceniti med pregledovanjem dosjeja za serijo, preden izdajo dovoljenje za izdajo te serije.

399. (6.73) Enote za kakovost lahko (lahko) prenesejo na proizvodno enoto naloge in pooblastila v zvezi z izdajo dovoljenj za uporabo vmesnih izdelkov, razen če so proizvodi namenjeni za dobavo zunaj obsega proizvajalčevega nadzora.

Sprejeto: 14. junij 2013 (N 916 z dne 14. 6. 2013)

Razmnoževanje gradiva je dovoljeno le ob upoštevanju omejitev, ki jih je določil imetnik avtorskih pravic, pri čemer je naveden avtor uporabljenih materialov in povezava do farmacevtskega glasila kot vira zadolževanja, z obvezno hiperpovezavo do spletnega mesta www.pharmvestnik.ru.

Omejitve in prepovedi reproduciranja gradiva s spletnega mesta:

1. Gradiva, objavljena na spletnem mestu www.pharmvestnik.ru (v nadaljnjem besedilu: spletna stran), za katera imetnik pravice določi omejitve prostega razmnoževanja:

• dostop do katerega je na spletnem mestu na voljo samo naročnikom;
• kakršno koli gradivo, objavljeno v tiskani različici časopisa in vsebuje opombo "Objavljeno v časopisu";
• vsi materiali spletnega mesta, reproducirani na kakršen koli način, razen za distribucijo po internetu.

Za uporabo materialov, v zvezi s katerimi so te omejitve določene, je potrebno pisno soglasje imetnika avtorskih pravic - Bionika Media LLC.

1. reproduciranje materialov drugih imetnikov avtorskih pravic (uporabnik mora rešiti vprašanja zakonite distribucije tistih, ne da bi pri tem sodeloval Bionika Media LLC);
2. uporaba izvlečkov iz materialov, pri katerih se kontekst spreminja, izvlečki dobijo dvoumen značaj ali neskladen ton, pa tudi kakršna koli obdelava gradiva;
3. komercialna uporaba materialov, tj. uporaba določenega gradiva, izbranega na spletnem mestu (njegovega fragmenta), da se komercializira pravica dostopa do takega gradiva ali dodelitev pravic tretjim osebam.

Sklep Ministrstva za industrijo in trgovino Rusije F N 916 z dne 14.06.2013

Datum sprejetja: 14. junij 2013

Rekviziti: N 916 od 14.06.2013

Nalog Ministrstva za industrijo in trgovino Rusije Ф N 916 z dne 14.06.2013 „O odobritvi pravil za organizacijo proizvodnje in nadzor kakovosti zdravil“.

4. Sklep Ministrstva za pravosodje Ruske federacije z dne 16. junija 2017 št. 108 „o spremembah obrazcev registracijskih registrov notarska dejanja, notarska potrdila, overitve nalepk o transakcijah in overjenih dokumentih in v postopku izpolnjevanja obrazcev [...]
5. Št. 477n z dne 5. 4. 2012 o odobritvi seznama pogojev, v katerih se nudi prva pomoč, in seznama ukrepov za prvo pomoč, registriranih na Ministrstvu za pravosodje Ruske federacije 16. maja 2012 Registrska številka 24183 V skladu s členom 31 [...]
6. Kazni za kršitev prometnih predpisov v Armeniji Opozicija v Armeniji je junija letos oblasti v 12 točkah predstavila svoje zahteve, ki so se nanašale predvsem na izboljšanje socialnih razmer državljanov. Med njimi je poseben odstavek, potreben za pregled obstoječega [...]
7. Sklep Ministrstva za notranje zadeve Ruske federacije z dne 27. aprila 2012 N 373 "O odobritvi upravnih predpisov Ministrstva za notranje zadeve Ruske federacije o določitvi javni servis o izdaji dovoljenja za skladiščenje in prevažanje državljanu Ruske federacije [...]
8. Potrjevanje delovnih mest Vprašanje: Dober dan. Februarja 2013 je bilo preklicano certificiranje delovnih mest za podjetja, ki imajo samo pisarne. Imam nasprotujoče si informacije: nekateri pravniki mi pravijo, da bi bilo treba opraviti certificiranje delovnih mest [...]
9. Uredba vlade Ruske federacije z dne 16. avgusta 2013 N 712 "O postopku certificiranja odpadkov I - IV razredov nevarnosti" Uredba Vlade Ruske federacije z dne 16. avgusta 2013 N 712 "O postopku certificiranja odpadkov I - IV razredov nevarnosti" o [...]
10. Bogorodsky-shchelkovo.rf Forum prebivalcev mikrorodnega območja Bogorodsky, Shchelkovo Povračilo davka ob nakupu stanovanja Pojdi na stran: Sporočilo Matvey »27. marec 2015 10:26 Re: Vračilo davka ob nakupu stanovanja Sporočilo svv777» 12. maj 2015, 21: 32 R2D2 [...]

Nalog Ministrstva za industrijo in trgovino Rusije z dne 14. junija 2013 št. 916 (kakor je bil spremenjen 18. decembra 2015)

O ODOBRITVI PRAVIL DOBRE PROIZVODNE PRAKSE(Registrirano na Ministrstvu za pravosodje Rusije 10. septembra 2013, št. 29838)

• 
  Upoštevajte administracijo spletnega mesta: celotnega besedila naročila nismo objavili, po želji ga je enostavno najti na spletni strani ConsultantPlus. Klinična preskušanja so obravnavana le v dodatku 13.

Dodatek N 13

pravilnikom

ekskurzija
ZDRAVILA ZA KLINIČNE ŠTUDIJE
I. NAČELO
1. Zdravila za klinična preskušanja morajo biti izdelana v skladu s temiPravila in ob upoštevanju določb ustreznih regulativnih pravnih aktov Ruske federacije, odvisno od stopnje razvoja zdravila. Metode dela morajo biti prilagodljive, da se omogočijo spremembe, ko se znanje o postopku širi in morajo ustrezati stopnji razvoja zdravil.

2. V kliničnih preskušanjih se lahko pri bolnikih, ki sodelujejo v njih, pojavijo dodatna tveganja v primerjavi s tveganji za bolnike, ki jemljejo registrirana zdravila.

3. Uporaba le-tehPravil proizvodnja preiskovanih zdravil je namenjena odpravi tveganj za paciente, pa tudi zagotavljanju, da na rezultate kliničnih preskušanj ne vplivajo nezadostna varnost, kakovost ali učinkovitost zdravila zaradi njegove nepravilne proizvodnje.

4. Prav tako so te zahteve namenjene zagotavljanju skladnosti iz serije v serijo istega raziskovalnega zdravila, ki se uporablja v enem ali v različnih kliničnih preskušanjih, pa tudi za papirologija ter utemeljitev sprememb v razvoju takega zdravila.

5. Proizvodnja preučenih zdravil je povezana z dodatno zapletenostjo v primerjavi s proizvodnjo registriranih zdravil zaradi pomanjkanja ustaljenih postopkov, obstoječih razlik v zasnovi kliničnega preskušanja in posledično zaradi različnih potreb po embalaži, potrebe po randomizaciji in kodiranju (maskiranje, uporaba slepih "metoda) in tudi zaradi velikega tveganja navzkrižne kontaminacije in zmede drog. Poleg tega so podatki o učinkovitosti in toksičnosti zdravila lahko nepopolni, potrjevanje postopka je lahko nepopolno ali pa se lahko uporabijo registrirana zdravila, ki so bila prepakirana ali kakorkoli spremenjena. Osebje proizvajalcev mora biti usposobljeno za uporabo le-tehPravil glede na preučena zdravila. Treba je vzpostaviti sodelovanje s sponzorji kliničnih preskušanj, ki so odgovorni za organizacijo kliničnih preskušanj, vključno s kakovostjo preiskovanih zdravil. Povečana zapletenost tehnoloških procesov zahteva uporabo visoko učinkovitega farmacevtskega sistema kakovosti.

6. Ta dodatek določa tudi zahteve za oddajo naročil, pošiljanje, prevoz in vračilo zdravil, namenjenih za klinična preskušanja.
Ne-testna zdravila
7. Bolnikom lahko dajemo zdravila, ki niso testna zdravila, placebo ali primerjalna zdravila. Takšna zdravila se lahko uporabljajo kot sočasno zdravljenje ali za zdravljenje zdravstvena oskrba zaradi preprečevanja, diagnoze ali zdravljenja in (ali) zaradi potrebe po zagotavljanju medicinske oskrbe pacientov. Takšna zdravila je dovoljeno uporabljati tudi v skladu s protokolom klinične študije, da se spodbudi fiziološka reakcija. Ta zdravila niso testna zdravila in jih lahko zagotovi sponzor ali raziskovalec. Sponzor mora zagotoviti, da ta zdravila ustrezajo vlogi za pridobitev dovoljenja za klinično preskušanje in so kakovostna, potrebna za namene študije. Pri tem mora upoštevati vir zdravil, ali so taka zdravila registrirana in ali so bila ponovno pakirana. Priporočljivo je, da v to delo vključite pooblaščeno osebo in upoštevate njegovo mnenje.
Licenca za proizvodnjo in priprava na uporabo
8. Za dovoljenje je dovoljena celotna proizvodnja in posamezne faze proizvodnje preučenih zdravil ter različni postopki njihovega ločevanja, pakiranja ali prenosa. Za pripravo na uporabo preučenih zdravil v medicinskih organizacijah ni potrebno dovoljenje za proizvodnjo zdravil.

9. V okviru teh določb priprava na uporabo pomeni preprost postopek, kot je:

raztapljanje ali razprševanje preskusnega zdravila za dajanje pacientu ali

redčenje ali mešanje preučenih zdravil z drugo snovjo, ki se uporablja kot nosilec za dajanje zdravil.

10. Mešanje več sestavin skupaj, vključno zdravilna učinkovina, da pridobljeno preučeno zdravilo ni priprava za uporabo.

11. Zdravilo v preskušanju mora biti na voljo pred postopkom priprave na uporabo.

12. Priporočamo uporabo neposredno pred uporabo.

13. Tak postopek je treba določiti v vlogi za izdajo dovoljenja za izvajanje kliničnega preskušanja in (ali) dosjeju zdravila za preiskavo in v protokolu kliničnega preskušanja ali v ustreznih navodilih, ki jih ima zdravstvena organizacija.
II. POGOJI IN OPREDELITVE POJMOV
14. Za namene te priloge se uporabljajo naslednji osnovni pojmi:

dosje o drogah - niz dokumentov, ki vsebujejo vse informacije (ali povezave do ustreznih dokumentov), \u200b\u200bpotrebne za sestavljanje podrobna navodila o proizvodnji, pakiranju, nadzoru kakovosti, izdaji dovoljenja za proizvodnjo serije in pošiljki zdravila v preskušanju;

naročilo - dodelitev za proizvodnjo, pakiranje in (ali) dostavo določenega števila enot preučenih (-ih) drog (a);

uvoznik zdravila v preskušanju - oseba, ki je upravičena do uvoza zdravila v preiskavi, sestavljenega v skladu z regulativnimi pravnimi akti Ruske federacije;

raziskovalec - posameznik, ki je odgovoren za izvajanje kliničnega preskušanja v zdravstveni organizaciji. V primeru študije v medicinski organizaciji, skupine posameznikov, je raziskovalec (imenovan tudi glavni raziskovalec) vodja skupine;

„Zdravilo v preskušanju“ pomeni zdravilo ali placebo, ki se preučuje ali uporablja kot primerjalno zdravilo v kliničnem preskušanju. Preučena zdravila vključujejo tudi že registrirana zdravila, če se način njihove uporabe ali proizvodnje (dozirna oblika ali embalaža) razlikuje od registriranega, pa tudi, če se uporabljajo iz razlogov, ki še niso odobreni, ali za pridobitev dodatnih informacij o že registrirani zdravili;

klinična študija - vsaka študija, ki je bila opravljena s sodelovanjem osebe kot osebe, s katero se ugotovijo ali potrdijo klinični, farmakološki in (ali) drugi farmakodinamični učinki preučenih zdravil (i) in (ali) zdravil za odkrivanje neželenih reakcij nanj ( jih) in (ali) preučiti njegovo (njihovo) absorpcijo, porazdelitev, presnovo in izločanje, da bi ocenili njegovo (njihovo) varnost in (ali) učinkovitost;

operacije pošiljanja - embalaže za pošiljanje in prevoz naročenih preiskovalnih drog;

referenčno zdravilo - študijsko zdravilo ali registrirano zdravilo (za aktivno kontrolo) ali placebo, ki se uporablja za primerjavo v kliničnih preskušanjih;

koda randomizacije - seznam, ki vam omogoča, da določite, katero terapijo ob upoštevanju randomizacije prejme vsak bolnik;

randomizacija - postopek razporeditve pacientov na zdravljenje ali kontrolne skupine naključno, kar minimizira subjektivnost;

"slepa" metoda ("maskiranje") - metoda, pri kateri ena ali več strank, vključenih v študijo, niso obveščene o tekočih (-ih) terapevtskih (-ih) zdravljenju. Preprosta "slepa" metoda pomeni nepoznavanje bolnika (-ov), dvojna "slepa" metoda pa pomeni nepoznavanje terapevtskega (-ih) predpisovanja (-ov) bolnikov (-ov), raziskovalcev (-ov), opazovalcev in ponekod posameznikov, analizo prejetih podatkov. Za raziskovalno zdravilo "slepa" metoda pomeni namerno prikrivanje identitete zdravila v skladu z navodili sponzorja. Razkrivanje kode (maskiranje) pomeni razkritje informacij, ki prepoznavajo prej zamaskirano drogo;

sponzor - entitetaorganiziranje kliničnega preskušanja zdravila za medicinsko uporabo.
III. NADZOR KAKOVOSTI
15. (1) Farmacevtski sistem kakovosti, ki ga je razvil in preveril proizvajalec, mora izpolnjevati njihove zahtevePravil povezane s preskuševalnim zdravilom morajo biti dokumentirane in na voljo sponzorju.

16. (2) Specifikacije in tehnološka navodila za zdravila v preskušanju se lahko med njihovim razvojem spreminjajo, vendar je treba zagotoviti njihov popoln nadzor in sledljivost vseh sprememb.
IV. OSEBJE
17. (3) Vsa osebja, katerih dejavnosti so povezane s preučevanimi zdravili, morajo biti ustrezno usposobljena v zvezi s posebnostmi te vrste zdravil.

18. Tudi v primerih, ko število zaposlenih ni veliko, je treba za izdelavo vsake serije preučenih zdravil določiti ločeno osebje, odgovorno za proizvodnjo in nadzor kakovosti.

19. (4) Pooblaščena oseba mora zagotoviti razpoložljivost ustreznih sistemov, ki izpolnjujejo zahteve te priloge. Za to mora imeti pooblaščena oseba ustrezno usposabljanje za razvoj zdravil in klinična preskušanja. Navodila za pooblaščeno osebo za ocenjevanje zdravil v preskušanju so podana vodstavki 61 - 65 te priloge.
V. SOBE IN OPREMA
20. (5) Pri delu z zdravili v preskušanju so informacije o toksičnosti, aktivnosti in občutljivih lastnostih lahko nepopolne, zato bi moral proizvajalec posvetiti posebno pozornost zmanjšanju tveganj zaradi navzkrižne kontaminacije. Zasnova opreme in naprav, preskusne in nadzorne metode ter mejne vrednosti dovoljenih koncentracij ostankov po čiščenju morajo upoštevati naravo teh tveganj. V primernih primerih mora proizvajalec biti pozoren na organizacijo dela v proizvodnih ciklih (kampanjah). Pri izbiri detergenta je treba upoštevati topnost zdravila za klinične študije.
VI. DOKUMENTACIJA
Specifikacije in navodila
21. (6) Specifikacije (za surovine, materiale za primarno embalažo, vmesne izdelke, izdelke v razsutem stanju in končne izdelke), predpisi, tehnološka navodila in navodila za embalažo morajo biti tako popolne, kot omogoča obstoječa raven znanja o izdelku. Med razvojem zdravila jih je treba redno ocenjevati in posodabljati (če je potrebno). V vsaki novi različici je treba upoštevati najnovejše podatke, trenutno uporabljeno tehnologijoDržavna farmakopeja Ruska federacija in regulativni pravni akti Ruske federacije. Nova različica mora vsebovati tudi povezavo do prejšnje različice, da se zagotovi sledljivost. Proizvajalec mora odobriti postopek za kakršne koli spremembe, ki lahko vplivajo na kakovost preučenega zdravila, zlasti na njegovo stabilnost in bioekvivalenco.

22. (7) Utemeljitev spremembe se dokumentira. Proizvajalec mora analizirati vpliv sprememb na kakovost zdravila, ki ga preiskujejo, in na trenutna klinična preskušanja. Rezultate takšne analize je treba dokumentirati.
Naročilo
23. (8) Naročilo mora vsebovati zahtevo po proizvodnji in (ali) pakiranju določenega števila proizvodnih enot in (ali) njegove pošiljke. Naročilo proizvajalcu pošlje sponzor ali oseba, ki deluje v njegovem imenu. Naročilo mora biti na papirju in (ali) v elektronski obliki in mora biti dovolj jasno, da se izognemo nesporazumom. Naročilo mora odobriti oseba z ustreznim organom in imeti povezavo do dokumentacije o zdravilu in protokola kliničnih preskušanj.
Dokumentacija za drogo
24. (9) Dokumentacijo o zdravilih je treba med razvojem zdravila nenehno posodabljati. V tem primeru mora proizvajalec zagotoviti sledljivost prejšnjih različic dokumentacije o zdravilu.

25. Dokumentacija o droga bi morala vključevati zlasti naslednje dokumente (ali vsebovati povezave do njih):

specifikacije in analitični postopki za surovine in embalažni material;

specifikacije in analitične metode za vmesne, razsute in končne izdelke;

tehnološka navodila;

tehnike nadzora v proizvodnem procesu;

odobrena kopija etikete;

klinični preskusni protokoli in po potrebi kode za randomizacijo;

pogodbe z izvajalci iz točkeodstavki 237 - 255 teh pravil (če je potrebno);

podatki o stabilnosti;

pogoji skladiščenja in prevoza.

26. Zgornji seznam dokumentov se lahko razlikuje glede na zdravilo in stopnjo njegovega razvoja. Informacije iz dokumentacije bi morale biti podlaga za oceno pripravljenosti za sprejem in izdajo dovoljenja za izdajo določene serije s strani pooblaščene osebe, ki bi morala imeti dostop do teh informacij. Če se na različnih območjih, kjer so odgovorne različne pooblaščene osebe, izvajajo različne faze proizvodnega procesa, je dovoljeno hraniti ločene dosjeje z omejenimi informacijami, povezanimi z dejavnostmi na posameznih območjih.

To besedilo je urejeno v skrbniškem razdelku "Besedila"

Sklep Ministrstva za industrijo in trgovino Ruske federacije z dne 14. junija 2013 N 916

• Sklep Ministrstva za industrijo in trgovino Ruske federacije z dne 14. junija 2013 N 916 "O odobritvi pravil za organizacijo proizvodnje in nadzor kakovosti zdravil"
  Registrirano je pri Ministrstvu za pravosodje Ruske federacije 10. septembra 2013. Registracija N 29938

  V skladu s 1. členom člena 45 zveznega zakona z dne 12. aprila 2010 N 61-ФЗ "O prometu z zdravili" (Zbirka zakonodaje Ruske federacije, 2010, N 16, člen 1815, N 26, člen 3446) in pododstavek 5.2 .18.31 klavzule 5 Uredbe o Ministrstvu za industrijo in trgovino Ruske federacije, ki je bila odobrena z Odlokom vlade Ruske federacije z dne 5. junija 2008 N 438 (Zbirka zakonodaje Ruske federacije, 2008, N 42, člen 4825; 2009, N 3, člen 378, Št. 6, čl. 738, N 11, čl. 1316, N 25, čl. 3065, N 26, čl. 3197, N 33, čl. 4088; 2010, N 6, čl. 649, N 9, čl. 960 N 26, člen 3350, N 31, čl. 4251, N 35, čl. 4574, N 45, čl. 5854; 2011, N 43, čl. 6079, N 46, čl. 6523, N 47, čl. 6653, 6662; 2012, N 1, čl. 192, N 43, čl. 5874, 5886; 2013, N 5, čl. 392) Naročam:
  1. Odobriti priloženi pravilnik za organizacijo proizvodnje in nadzora kakovosti zdravil.
  2. Nadzorujem izvrševanje tega naročila.

Pravila za organizacijo proizvodnje in nadzora kakovosti zdravil (potrjena s sklepom Ministrstva za industrijo in trgovino Ruske federacije z dne 14. junija 2013 N 916)

I. Splošne določbe

II. Izrazi in definicije

III. Osnovne zahteve za organizacijo proizvodnje in nadzor kakovosti zdravil

IV. Osnovne zahteve za farmacevtske snovi, ki se uporabljajo kot surovina

• Uvod (1)
• Upravljanje kakovosti (2)
• Osebje (3)
• Zgradbe in prostori (4)
• Tehnološka oprema (5)
• Dokumentacija in zapisi (6)
• Ravnanje s surovinami (7)
• Tehnološki postopek in nadzor med proizvodnim procesom (8)
• Embalaža in identifikacija nalepk farmacevtskih snovi in \u200b\u200bpolizdelkov (9)
• Skladiščenje in prodaja (10)
• Laboratorijski nadzor (11)
• Validacija (12)
• Nadzor sprememb (13)
• Zavračanje in ponovna uporaba materialov (14)
• Zahtevki in ocene (15)
• Pogodbena izdelava (vključno z laboratoriji) (16)
• Organizacije, ki sodelujejo pri ponovnem pakiranju in (ali) ponovnem pakiranju (17)
• Posebne smernice za farmacevtske snovi, ki jih proizvaja celična kultura ali fermentacija (18)
• Farmacevtske snovi za klinične raziskave (19)
• Izrazi in opredelitve (20)

Priloge k Pravilnikom o organizaciji proizvodnje in nadzora kakovosti zdravil

Dodatek št. 1: Proizvodnja sterilnih zdravil

• I. Načelo
• II. Splošni pogoji
• III. Razvrstitev čistilnic in čistih prostorov
• IV. Spremljanje čistilnice in čistilnice
• V. Izolacijska tehnologija
• VI. Tehnologija "pihanje - polnjenje - tesnjenje"
• VII. Sterilizirani izdelki
• Viii. Aseptična proizvodnja
• IX. Osebje
• X. Prostori
• Xi. Oprema / XII. Sanitarna obdelava
• Xiii. Tehnološki postopek
• Xiv. Sterilizacija
• Xv Termična sterilizacija / XVI. Sterilizacija pare
• Xvii. Sterilizacija suhe toplote / XVIII. Sevalna sterilizacija
• XIX. Sterilizacija etilen oksida
• XX. Filtracija zdravil, ki jih ni mogoče sterilizirati v končni embalaži
• XXI. Konec sterilnega postopka proizvodnje
• XXII. Nadzor kakovosti

Dodatek št. 2 Proizvodnja bioloških (vključno z imunobiološkimi) farmacevtskimi snovmi in zdravili

• I. Področje uporabe
• II. Načelo
• III. Splošne smernice (del A)
• IV. Priročnik za določen tip izdelka (del B)
• V. Izrazi in opredelitve

Dodatek št. 3 Proizvodnja radiofarmacevtskih zdravil

• I. Načelo
• II. Uvod
• III. Zagotavljanje kakovosti / IV. Osebje
• V. Prostori in oprema
• VI. Dokumentacija / VII. Proizvodnja
• Viii. Nadzor kakovosti
• IX. Nadzorni in arhivski vzorci / X. Izvedba / XI. Izrazi in definicije

Dodatek št. 4 Značilnosti proizvodnje zdravil za uporabo v veterinarski medicini (razen imunobioloških zdravil za uporabo v veterinarski medicini)

Dodatek št. 5 Značilnosti proizvodnje imunobioloških zdravil za uporabo v veterinarski medicini

Dodatek št. 6 Proizvodnja medicinskih plinov

• I. Načelo
• II. Proizvodnja plinov kot farmacevtskih snovi
• III. Proizvodnja medicinskega plina
• IV. Izrazi in definicije

Dodatek št. 7 Proizvodnja rastlinskih zdravil

• I. Načelo
• II. Prostori in oprema
• III. Dokumentacija
• IV. Nadzor kakovosti

Dodatek št. 8 Vzorčenje surovin in embalažnih materialov

• Besedilo prijave

Priloga št. 9 Proizvodnja tekočin, krem \u200b\u200bin mazil

• Besedilo prijave

Dodatek št. 10 Proizvodnja aerosolnih zdravil z odmerjenimi odmerki pod pritiskom za inhalacijo

• Besedilo prijave

Priloga št. 11 Računalniški sistemi

• I. Načelo
• II. Splošni pogoji
• III. Faza projekta
• IV. Faza delovanja
• V. Izrazi in opredelitve

Priloga št. 12 Uporaba ionizirajočega sevanja pri proizvodnji zdravil

• I. Uvod
• II. Odgovornost / III. Dozimetrija
• IV. Validacija procesa
• V. Zagon
• VI. Prostori
• VII. Tehnološki postopek
• Viii. Dokumentacija
• IX. Mikrobiološka kontrola

Priloga št. 13 Zdravila za klinična preskušanja

• I. Načelo
• II. Izrazi in definicije
• III. Upravljanje kakovosti / IV. Osebje / V. Objekti in oprema
• VI. Dokumentacija
• VII. Proizvodnja
• Viii. Nadzor kakovosti
• IX. Izdaja dovoljenja za izdajo serij
• X. Prevoz / XI. Zahtevki
• XII. Povratne informacije in povračila / XIII. Uničenje

Dodatek št. 14 Proizvodnja zdravil, pridobljenih iz darovane krvi ali plazme

• I. Izrazi in opredelitve
• II. Področje uporabe (1)
• III. Načela (2)
• IV. Upravljanje kakovosti (3)
• V. Sledljivost in nadaljnje dejavnosti (4)
• VI. Prostori in oprema (5)
• VII. Proizvodnja (6)
• Viii. Nadzor kakovosti (7) / IX. Izdaja dovoljenja za proizvodnjo vmesnih in končnih izdelkov (8) / X. Skladiščenje vzorcev plazemskih bazenov (9) / XI. Odstranjevanje odpadkov (10)

Priloga št. 15 Kvalifikacija in potrjevanje

• I. Načelo / II. Načrtovanje validacije
• III. Dokumentacija / IV. Kvalifikacija
• V. Validacija postopka
• VI. Validacija čiščenja / VII. Sprememba nadzora
• Viii. Ponovitev veljavnosti / IX. Izrazi in definicije

Dodatek št. 16 Potrjena pooblaščena oseba o skladnosti serije izdelkov z namenom njene sprostitve

• I. Področje uporabe / II. Načelo
• III. Uvod
• IV. Splošni pogoji
• V. Testiranje in izdelava niza izdelkov, proizvedenih v Ruski federaciji
• VI. Odgovornosti pooblaščene osebe
• VII. Izrazi in definicije

Priloga št. 17 Izdaja po parametrih

• I. Načelo / II. Izdaja po parametrih / III. Sprostitev parametrov za sterilne izdelke
• IV. Izrazi in definicije

Dodatek št. 18 Kontrolni in arhivski vzorci

• I. Področje uporabe
• II. Načelo
• III. Trajanje skladiščenja / IV. Število kontrolnih in arhivskih vzorcev
• V. Pogoji skladiščenja / VI. Sporazum
• VII. Kontrolni vzorci. Splošne določbe
• Viii. Arhivski vzorci. Splošne določbe